Мансууруулах бодисталидомид1960-аад онд энэ нь нярайн гажиг үүсгэдэг тул эргэн дурссан боловч үүнтэй зэрэгцэн олон склероз болон бусад цусны хорт хавдрыг эмчлэхэд өргөн хэрэглэгддэг байсан бөгөөд химийн хамаатан садангаараа хоёр өвөрмөц уургийн эсийг устгахад тусалдаг. C2H2 цайрын хурууны мотив нь тодорхой молекулын хэв маягтай ердийн "эмгүй" уургийн гэр бүл (транскрипцийн хүчин зүйл).

MIT-ийн Боулдер институт болон бусад байгууллагуудын эрдэмтэд саяхан олон улсын шинжлэх ухааны сэтгүүлд нийтлэгдсэн судалгаагаар талидомид болон холбогдох эмүүд нь судлаачдад хорт хавдрын эсрэг шинэ төрлийн нэгдлүүдийг бий болгох эхлэлийн цэг болж чадна гэдгийг тогтоожээ. ижил сэдлийг хуваалцдаг транскрипцийн хүчин зүйлүүд. Транскрипцийн хүчин зүйлүүд нь ДНХ-тэй холбогдож, олон генийн илэрхийлэлийг зохицуулдаг бөгөөд эдгээр нь ихэвчлэн тодорхой эсийн төрөл, эд эсэд зориулагдсан байдаг; Эдгээр уургууд нь гажуудсан үед олон хорт хавдартай холбоотой байдаг ч транскрипцийн хүчин зүйл нь эмийн молекулууд тэдэнтэй шууд харьцдаг газрыг ихэвчлэн алддаг тул тэдгээрийг эм боловсруулахад чиглүүлэх нь хэцүү байж болохыг судлаачид олж мэдсэн.

Талидомид ба түүний химийн төрөл төрөгсөд болох помалидомид ба леналидомид нь C2H2 ZF-ийг агуулсан транскрипцийн хоёр хүчин зүйл болох IKZF1 ба IKZF3 гэсэн уураг тархи руу шууд бусаар дайрч болно. Цереблон нь E3 ubiquitin ligase хэмээх өвөрмөц молекул бөгөөд эсийн цусны эргэлтийн системээр задрах тодорхой уургийг тэмдэглэж чаддаг. Талидомид болон түүний хамаатан садан байхгүй тохиолдолд тархи нь IKZF1 ба IKZF3-ийг үл тоомсорлодог; Тэдгээрийн дэргэд энэ нь эдгээр транскрипцийн хүчин зүйлсийг хүлээн зөвшөөрөх, тэдгээрийг боловсруулахад зориулж шошголоход тусалдаг.

Шинэ дүрэнээртнийэм

Хүний геном нь C2H2 ZF сэдвийн тодорхой мутацийг тэсвэрлэх чадвартай IKZF1 ба IKZF3 зэрэг 800 орчим транскрипцийн хүчин зүйлийг кодлох чадвартай; Эмийн хөгжилд туслах тодорхой хүчин зүйлсийг тодорхойлох нь судлаачдад бусад ижил төстэй транскрипцийн хүчин зүйлүүд талидомид төст эмэнд мэдрэмтгий эсэхийг олж мэдэхэд тусална. Хэрэв талидомидтой төстэй эм байгаа бол судлаачид тархины уургийн ажиглагдсан C2H2 ZF-ийн нарийн шинж чанарыг тодорхойлж, дараа нь түүний чадварыг шалгаж үзэх боломжтой.талидомид, помалидомид ба леналидомид нь эсийн загварт 6,572 тодорхой C2H2 ZF мотив хувилбаруудын задралыг өдөөдөг. Эцэст нь судлаачид эдгээр эмэнд мэдрэмтгий болох C2H2 ZF агуулсан зургаан уураг илрүүлсэн бөгөөд эдгээрийн дөрөв нь өмнө нь талидомид болон түүний хамаатан садны бай гэж тооцогддоггүй байв.

Судлаачид дараа нь транскрипцийн хүчин зүйл, тархи ба тэдгээрийн талидомид хоорондын харилцан үйлчлэлийн механизмыг илүү сайн ойлгохын тулд IKZF1 ба IKZF3-ийн функциональ болон бүтцийн шинж чанарыг тодорхойлсон. Нэмж дурдахад тэд 4661 мутацитай компьютерийн загварыг ажиллуулж, мансууруулах бодис байгаа тохиолдолд бусад транскрипцийн хүчин зүйлүүд нь тархинд наалддаг болохыг урьдчилан таамаглах боломжтой эсэхийг шалгасан. Тохиромжтой өөрчилсөн талидомидтой төстэй эмүүд нь тархинд C2H2 ZF транскрипцийн хүчин зүйлийн тодорхой изоформыг тэмдэглэхэд түлхэц өгөх ёстойг судлаачид заажээ.